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陳小平在早年學習期間，偶然發(fā)現(xiàn)世界范圍內(nèi)瘧疾發(fā)病率和癌癥死亡率的地理分布圖，似乎存在負相關(guān)的關(guān)系，萌生了“瘧疾也許能治癌”的初步想法； 后來，他們團隊在小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)，引發(fā)瘧疾的瘧原蟲能夠顯著抑制腫瘤生長，而且還研究了背后的機制，可能是通過激活小鼠的免疫系統(tǒng)機能； 過去兩年，他們團隊在幾個醫(yī)院開始了利用瘧原蟲治療晚期癌癥的臨床試驗。在演講公開的十個病人的數(shù)據(jù)里，有五個“有效果“，兩個“好像已經(jīng)治好了”，成效可喜。 這么看是不是確實很靠譜？很激動人心？八竿子打不著的瘧疾和癌癥居然有著隱秘的關(guān)系，一位中國科學家借此產(chǎn)生了一個天外飛仙的抗癌思路，還取得了初步成功，這個思路居然還暗合“以毒攻毒”的古老智慧！ 請容我說一句， 且慢。 在急忙歡欣鼓舞，甚至急忙前往尋醫(yī)問藥之前，我想，幾個非常關(guān)鍵的問題值得先考慮下。我會花點時間，給你慢慢道來。 1 理論基礎(chǔ) 首先，我們看看陳小平整個研究的理論基礎(chǔ)是不是牢靠。 也就是說，瘧疾發(fā)病率和癌癥死亡率，真的存在負相關(guān)的關(guān)系么？ 我看到，陳小平的演講當中，用了這么一張圖，來說明兩者的負相關(guān)關(guān)系。  初看好像合理，左邊圖里顏色深的部分（也就是瘧疾高發(fā)地區(qū)），往往在右邊圖里比較淺（癌癥死亡率低）——特別看非洲、中東、印度那里，對比非常醒目。 好像確實瘧疾發(fā)病率高的地方，癌癥死亡率低！ 但是我可以很有把握的說，陳小平的演講，用了一張假圖。 右邊這個圖我不知道本來是什么用途，但它偏偏完全不可能是癌癥死亡率圖。圖上的顏色深淺也根本不代表癌癥死亡率的高低（其實你放大看看就能看到，它代表的是20個不同的世界區(qū)域的劃分） 請注意，全世界范圍內(nèi)，美歐澳那幾個地方確實是癌癥高發(fā)的熱點區(qū)域（這主要是受人均壽命提高的影響，癌癥的發(fā)病率隨年齡增加快速上升）。但是考慮到這些國家醫(yī)療水平的因素，癌癥死亡率遠遠不是全球最高的。 作為證據(jù)，下圖是我找到的2008年全球癌癥死亡率（年齡矯正后的數(shù)據(jù)，來自美國華盛頓大學健康指標與評估研究所IHME）。你自己可以看看和陳小平用的圖，區(qū)別有多大。  從這個信息出發(fā)，我得到的第一個信息是，陳小平研究的最初開端，很可能是一個讀圖錯誤，一個歷史的誤會…… 不過，話說回來，演講用了一個完全錯誤的圖，是不是就一定說明，陳小平所說的瘧疾發(fā)病率和癌癥死亡率的負相關(guān)關(guān)系，根本就不存在呢？ 倒也不能。 嚴謹起見，我去閱讀了陳小平2017年發(fā)表的論文（Qin L et al Infect Agent Cancer 2017）。他在演講中提到過這個研究，認為這項統(tǒng)計學研究證明了兩者之間的負相關(guān)性。  簡單來說，上面這個表格呈現(xiàn)的是五十多個國家當中，瘧疾發(fā)病率和癌癥死亡率隨時間變化的趨勢，有沒有負相關(guān)。 通俗來說就是，一個國家如果瘧疾發(fā)病率持續(xù)下降，那癌癥死亡率是不是持續(xù)上升，或者反過來。 順便說一句，這個比較方法，其實比陳小平演講中提到的，比較不同國家之間瘧疾發(fā)病率/癌癥死亡率的辦法，要更可靠一些。因為相對來說，這個方法更好的控制了不同國家制度風俗衛(wèi)生系統(tǒng)等因素的影響。在這里我還要澄清一下很多人的一個誤解。陳小平的研究確實使用了年齡矯正過的癌癥死亡率數(shù)據(jù)，已經(jīng)排除了因為某些國家衛(wèi)生和經(jīng)濟發(fā)展落后、瘧疾發(fā)病率高、人均壽命低，所以相應(yīng)的癌癥死亡率也低的可能性。 但結(jié)論如何呢？ 整體而言，兩個趨勢之間的負相關(guān)性是非常微弱的。瘧疾發(fā)病率變成原來的2倍，癌癥發(fā)病率只會降低10%左右；瘧疾發(fā)病率就算是上升10倍（這是一個非常可怕的如果），癌癥發(fā)病率降低到原來的60%多。兩個數(shù)值分別取對數(shù)之后計算，就得到了上圖所示的約-0.2的回歸系數(shù)（具體計算方法可以查閱論文內(nèi)容）。 但是請注意，有另外兩個重要因素，我們是必須考慮在內(nèi)的：
總結(jié)上面的討論，我想可以比較穩(wěn)妥地推斷： 陳小平演講中提到世界各地瘧疾發(fā)病率和癌癥死亡率負相關(guān)的時候，使用了有錯誤的圖表； 陳小平2017年的統(tǒng)計學論文，并不能很好的支持隨著時間變化，瘧疾發(fā)病率和癌癥死亡率變化趨勢相反的結(jié)論； 瘧疾發(fā)病率和癌癥死亡率即便真的存在微弱的負相關(guān)關(guān)系，也需要進一步考慮瘧疾致癌、以及抗瘧藥治療癌癥的重要干擾因素； 因此，至少陳小平研究的理論基礎(chǔ)，本身就是有問題的。 2 臨床數(shù)據(jù) 理論基礎(chǔ)有問題，是不是后面的整個研究都不值得一駁？ 也不是。 必須承認，理論依據(jù)有瑕疵，本身并不必然說明研究內(nèi)容就一定不對�？茖W史上陰差陽錯的發(fā)現(xiàn)多的是，甚至極端一點，為了證明一件事展開研究、最后反而把它推翻了的例子也比比皆是（比如著名的邁克爾遜莫雷實驗）。 在瘧疾抗癌這個案例里，我們還是得針對研究內(nèi)容本身展開分析才好。 我們繼續(xù)追問。 在陳小平的臨床研究里，瘧原蟲真的治療癌癥了么？ 我的看法是，很可疑。 陳小平在演講里聲稱，已經(jīng)有三十多個病人在接受瘧原蟲治療，并且“已經(jīng)看到效果了”。最強有力的證據(jù)是，十個最早的患者當中，五個有效，兩個甚至“好像已經(jīng)治好”了。 是不是真的呢？ 陳小平這項臨床研究的數(shù)據(jù)尚未公開發(fā)表。不過，陳小平在演講里公開了一張統(tǒng)計圖。  必須說明，這張圖不是嚴肅的臨床試驗結(jié)果分析，缺少很多必要數(shù)據(jù)。這一點當然可以理解，畢竟陳小平并不是在嚴肅的學術(shù)場合討論數(shù)據(jù)、而是在進行公眾演講。 不過既然陳小平主動公開了部分信息，我們自然可以對此展開一些分析。而且你會看到，僅僅根據(jù)這點信息，我們也能看出很多東西了。 首先解釋一下背景信息：怎么評估一種抗癌藥物的有效性？ 這個問題當然是非常專業(yè)的，一兩句話很難概括完整。就簡單說一點點吧，抗癌藥物最重要的金標準，是看是不是能夠有效延長患者的生存期，這就是所謂總生存期的指標（OVERALL SURVIVAL, OS）。大部分癌癥藥物最終獲得上市批準，需要提供OS的信息。不過在很多臨床試驗里，OS難以快速衡量（畢竟很多患者會活好幾年幾十年，而臨床試驗一般也就幾個月到幾年）。所以在臨床試驗、特別是早期臨床試驗當中，研究人員會用一系列替代性的指標作為分析依據(jù)。 這其中可能最重要的一種叫做客觀緩解率（OBJECTIVE RESPONSE RATE, ORR）。在較短的期限內(nèi)衡量癌癥藥物的療效，ORR是最常用的指標之一。 所謂ORR，衡量的是在臨床試驗過程中，有多少患者的腫瘤，在接受治療后出現(xiàn)了完全的（完全緩解，COMPLETE RESPONSE, CR，一般標準是每個病灶都要縮小到1厘米直徑下）或者是部分的縮�。ú糠志徑猓琍R，PARTIAL RESPONSE，一般標準是腫瘤直徑縮小30%以上）。 與之相對應(yīng)的，如果患者的腫瘤持續(xù)增大，超過20%，被認為是疾病進展（PD），也就是說治療無效。如果患者的腫瘤變化的情況，在進展和緩解之間，叫做疾病穩(wěn)定（SD）。 當然必須說明，這僅僅是最膚淺的一點背景信息。臨床數(shù)據(jù)分析是個特別復雜的工程，什么時候測量腫瘤的尺寸，怎么測，測幾次，用哪一次的數(shù)據(jù)，都是需要事先制定方案嚴格執(zhí)行的。這樣一刀切的操作當然會帶來一些不可避免的誤判。但真實世界里，每個病人的情況千變?nèi)f化，必須有一個一碗水端平的客觀評估標準，才能保證臨床研究的有效性。 根據(jù)這些信息，我們再回頭看看陳小平提供的表格。 十個患者，五個注明了PD（疾病進展），三個SD（疾病穩(wěn)定）。還有兩個標綠的患者，沒有說明CR/PR/SD/PD的情況，是單獨用文字解釋的，就是陳小平演講當中提到的“可能已經(jīng)治好”的病人。 我們首先就來看這兩個最鼓舞人心的案例。 我接下來會說明，這兩個患者，根本不能被當做瘧原蟲治療有效的案例看待，更不要說當作“可能治好”的案例來大肆宣傳了。 先看左邊那個標綠的患者。 陳小平演講中解釋，這個患者用瘧原蟲治療之后，腫瘤形狀變化，因此用手術(shù)切除，無病生存至今。  這當然是好消息！ 但是這個案例的治療，能歸功于瘧原蟲療法么？ 不可以！ 在正規(guī)的臨床試驗分析當中，這個患者在停止瘧原蟲治療、接受腫瘤切除手術(shù)的時候，就已經(jīng)不能看作是瘧原蟲臨床試驗的成員了（術(shù)語所謂的出組）。對他的療效評估，正確的做法是在這之前就檢查腫瘤尺寸，并且按照CR/PR/SD/PD的類別歸類進行數(shù)據(jù)分析。（從上圖非常有限的信息看，這位患者歸類更大的可能性是SD）。 這是為什么呢？ 道理其實不難理解。在真實世界里，癌癥病人往往面臨多種治療方案的選擇，而且往往需要多種方案組合治療。這個當然無可厚非。但是這種操作給客觀評估一種新療法的作用增加了困難（很簡單，功勞到底算哪一種方法的？）。 因此在早期臨床試驗中，一般會要求患者只接受一種治療方案。陳小平他們的臨床試驗也有同樣的要求，入組患者不能同時接受別的治療。這一點在中國臨床試驗注冊中心的數(shù)據(jù)庫里也有體現(xiàn)。  所以當一個患者決定脫離這種待評估的治療方法（瘧原蟲治療），轉(zhuǎn)而使用另一種療法（微創(chuàng)手術(shù)）之后，就不能再作為一個有效的數(shù)據(jù)點了。否則以此類推，如果接受瘧原蟲治療的患者，同時偷偷吃了別的化療藥、打了CAR-T、甚至是請了氣功大師給自己發(fā)功，還真的看到腫瘤縮小了。。。 效果算誰的？ 這個道理不難理解吧？ 我們再說右邊那位標綠的患者。 陳小平在演講中也提到了，這位患者瘧原蟲治療結(jié)束幾個月后發(fā)現(xiàn)，雖然腫瘤大小沒變，但是PET-CT結(jié)果提示腫瘤代謝活性消失。腫瘤代謝活性消失，提示癌細胞可能正在緩慢死亡，這當然也是非常大的好消息。  但是這個患者能算被瘧原蟲療法“好像治好”了么？ 對不起，這個例子也很成問題。 第一個問題是和上面一樣的：這位患者在結(jié)束瘧原蟲治療幾個月之后看到的結(jié)果，你怎么就那么肯定是瘧原蟲導致的？這個患者在此期間接受別的治療了么？根據(jù)演講內(nèi)容，這位患者之后回了老家生活，那瘧原蟲臨床研究團隊能對這位患者的用藥情況精確追蹤么？這些信息陳小平并沒有提供，只能存疑。 第二個問題是，所謂“腫瘤代謝活性消失”，當然是一件好事，也是臨床研究中應(yīng)該追蹤和分析的有效數(shù)據(jù)。但是請注意，在這10位患者的數(shù)據(jù)當中，其他八位患者是用SD/PD——也就是簡單的腫瘤大小指標——進行衡量的。而如果套用同樣的標準分析這位患者的PET-CT圖，他大概率是屬于SD類別。那問題就來了，為什么不同的患者沒有使用同樣的分析標準呢？ 說到這里我們就可以小結(jié)一下了，至少從這非常有限的十個數(shù)據(jù)來看，瘧原蟲療法的效果根本不是五個有明顯的效果，兩個可能治好！ 首先，兩個“可能已經(jīng)治好”的案例，如果稍微嚴格一點評估，可能都屬于SD（疾病穩(wěn)定）的組別。那么這十位患者更應(yīng)該被定義為五個PD（疾病進展），五個SD（疾病穩(wěn)定）。如果真要較真一點計算治療方案的有效性，也就是ORR，是0%……（當然，如此有限的數(shù)據(jù)信息是不足以支持任何ORR計算的，在早期臨床當中也并不需要，僅給讀者做個操作演示） 其次，即便我們放寬標準，認為疾病穩(wěn)定也可能是治療的結(jié)果，也不能簡單粗糙的把五個SD患者直接叫做“有比較明顯的效果”。在臨床試驗評估的短暫時間內(nèi)，即便是晚期癌癥患者，癌癥病灶不持續(xù)快速增大的情況也比比皆是。因此需要追問的問題是，陳小平是根據(jù)什么比較，認定這五個SD患者是屬于治療有效的情形的？他們有沒有和真實世界數(shù)據(jù)進行比較（也就是接受其他治療、或者沒有接受治療的同類型癌癥患者的數(shù)據(jù)）？ 第三，特別要提醒的是，“治好”這兩個字是無論如何不能隨便使用的。在臨床實踐中，一般只有癥狀完全緩解（也就是上文提到的CR）、并持續(xù)五年的病例，才能成為臨床治愈。在陳小平的故事里，這兩位患者確確實實看到了曙光（暫且不論曙光到底是不是瘧原蟲的功勞），但是距離完全緩解尚且距離很遠，更不要說臨床治愈了！這種輕率的說法，會給患者帶來虛假的希望和不必要的情緒負擔。我們后面再展開討論這一問題。 說到這里，陳小平提供的臨床信息，我已經(jīng)分析的差不多了。 但是你可能還有兩個疑問： 十個病例太少了是不是不能說明問題？是不是可以多做一些再下結(jié)論？在批評之前，我們是不是應(yīng)該給陳小平更大的耐心？ 就算效果不太好，反正患者也已經(jīng)走投無路，給他們一個死馬當作活馬醫(yī)的選擇行么？ 這兩個問題都很好。 我們先說第一個問題。 沒錯！評估一個癌癥療法，特別是一個革命性的新方法，十個數(shù)據(jù)點確實太少太少了。想要全面評估，更多的患者數(shù)據(jù)是必須的。這一點我們也討論過了。 但是拿著遠不足以說明問題的十個數(shù)據(jù)在大眾平臺上聲明療法有效，還出現(xiàn)了“可能已經(jīng)治好”的患者案例，并且加上“殺死癌癥”“癌癥疫苗”美名引爆互聯(lián)網(wǎng)的，不正是陳小平么？ 需要更有耐心，需要更保守更穩(wěn)妥，需要等更多數(shù)據(jù)再評價，再宣傳，再公開招募更多的受試者的，不是批評者，而是陳小平，對不對？ 反過來說，既然宣傳已經(jīng)是這么火熱，那么給潑潑冷水，防止更多人被誤導，是不是就特別必需了？ 我們再說第二個問題：不管療法到底如何，給走投無路的患者提供一個選擇是不是好的？ 這個看法不光你會有，陳小平本人其實也是這么說的。  但是這個說法其實是問題很大的。 用常識你就可以判斷，世界上大多數(shù)醫(yī)療騙局都是這個套路：反正你也沒辦法了，干脆死馬當成活馬醫(yī)。權(quán)健這么說，氣功大師這么說，祖?zhèn)魃襻t(yī)也這么說。 平心而論這個說法的說服力是很強的。它很好的利用了癌癥患者焦急無奈絕望的心理，和對醫(yī)療知識的不熟悉，趁虛而入。我捫心自問，真的有這么一天，我自己也不一定扛得住誘惑。 而這，恰恰也是為什么各個國家對醫(yī)療產(chǎn)品的上市和應(yīng)用，都有嚴格的監(jiān)管程序！ 恰恰是因為患者在很多時候沒有做出理性判斷的知識和情緒，所以國家動用專業(yè)力量，來幫你做最后的把關(guān)。幫你評估這個產(chǎn)品是不是真的合法，是不是真的安全有效。是真的提供了最后的救濟和希望，還是在利用你的恐懼謀財害命。 那么瘧原蟲療法是不是這種情況呢？ 我不想做任何沒有根據(jù)的推斷。從能查到的資料看，陳小平他們公司做的臨床試驗都是合法合規(guī)的，有倫理批件，在正規(guī)醫(yī)院進行，臨床試驗有備案。這個必須要說明。 但是，有一個細節(jié)讓我有點不太踏實。 他們臨床研究招募病人的條件，根本不是陳小平所說的其他任何方法無效，走投無路！甚至，在他們2017年開始的一個臨床研究中，還有這么一條（信息來自中國臨床試驗注冊中心的數(shù)據(jù)庫）：  也就是說，哪怕一個患者剛剛發(fā)病，任何正規(guī)治療都沒有進行（包括手術(shù)和化療），只要他“強烈要求”，就可以進行瘧原蟲試驗！（一個很有趣的對比是，在同一團隊提交在www.clinicaltrials.gov的英文臨床試驗說明里，卻沒有“強烈要求”這一條。） 這是種非常讓人難以理解的操作。 只需要用常識就可以判斷，這個條件給誘導更多的患者加入臨床試驗留了多大的空子——甚至是那些剛發(fā)現(xiàn)疾病、本來應(yīng)該接受各種正規(guī)治療方案的患者。我很好奇，在目前接受瘧原蟲治療的患者當中，有多少是這種情形？他們當中有多少，如果早點開始正規(guī)治療，可能癌癥真的已經(jīng)治愈或者明顯得到控制了？他們當中又有多少，可能被瘧原蟲療法耽誤了治療？ 3 生物學機制研究 討論了原初的理論依據(jù)，討論了最近的臨床信息，我們最后再來看看這當中生物學機制的研究。這部分專業(yè)性更強，因此我留在最后一部分。 我們來審查一下，雖然立項依據(jù)存疑，臨床結(jié)果存疑，那么這項研究徹頭徹尾就是無稽之談么？ 公道說，也不一定。 陳小平的這項研究，從原理上說，是用瘧原蟲引發(fā)患者全身性的免疫反應(yīng)（高燒就是一個證明），然后寄希望于這種免疫反應(yīng)能夠幫助人體殺傷腫瘤細胞，治療癌癥。 這部分工作，部分發(fā)表于2011年的PLOS ONE雜志（Chen et al PloS ONE 2011）。 簡單來說，陳小平團隊發(fā)現(xiàn)，如果給小鼠接種癌細胞的同時也注射一些攜帶瘧原蟲的紅細胞，那么腫瘤的生長會受到明顯的抑制。他們也分析了幾個免疫學指標，發(fā)現(xiàn)這些小鼠體內(nèi)的天然免疫和獲得性免疫系統(tǒng)都被激活，因此推測免疫系統(tǒng)的激活殺傷了癌細胞。  這個現(xiàn)象本身其實并不奇怪。一種高毒性病原體的入侵理所當然的會激活動物身體的免疫系統(tǒng)；而免疫系統(tǒng)也確確實實能夠殺傷癌細胞。 其實說白了，這就是最近幾年火熱的“癌癥免疫”的思路嘛。 熟悉新聞的人應(yīng)該還記得，2018年的諾貝爾生理或醫(yī)學獎，就發(fā)給了開啟”癌癥免疫療法“的兩位科學家。他們的貢獻，就是幫助人類找到了一條對抗癌癥的革命性道路：通過重啟免疫系統(tǒng)的功能，殺傷人體癌細胞，治療癌癥。 更重要的是，在他們的研究指引下，好幾種癌癥免疫藥物（特別是著名的O藥Opdivo和K藥Keytruda）已經(jīng)上市，并且在好多不同的癌癥類型當中都取得了很好的效果。 這種癌癥免疫藥物，和瘧原蟲抗癌，有關(guān)系么？ 不是沒有可能。 癌癥免疫療法這個思路，最早的發(fā)軔，可以追溯到100多年前。 19世紀末，美國醫(yī)生威廉·科利（William Coley）偶然發(fā)現(xiàn)某些癌癥患者在出現(xiàn)細菌感染、嚴重高燒之后，癌癥居然奇跡般地消失了。這個現(xiàn)象也把科利醫(yī)生徹底帶上了一條全新的治療道路。他自己制備了很多治病細菌的培養(yǎng)液（所謂”科利毒素“），給不同的癌癥患者接種，試圖重現(xiàn)高燒殺死癌癥的奇跡。據(jù)說，他可能在數(shù)百位患者身上做過類似的嘗試，還頗有一些患者的腫瘤出現(xiàn)了緩解甚至治愈。 只是由于這種操作可控性非常差（每個患者需要注射的劑量次數(shù)都不一樣），安全性也很差（持續(xù)高燒對于很多癌癥患者是致命的），科利醫(yī)生又始終無法解釋他的治療效果是因何而來，所以慢慢就被新興的放射性治療和化療藥物給取代了。直到最近二十年，人類才徹底搞清楚這背后的機理，并且開發(fā)出了全新的革命性藥物——也就是上面提到的癌癥免疫藥物。 說到這，你可能已經(jīng)意識到了：科利醫(yī)生在100多年前的嘗試，和陳小平如今的嘗試，其實從現(xiàn)象上看，是非常相似的。 他們都是用病原體感染人體（細菌 vs 寄生蟲），引發(fā)人體系統(tǒng)性的免疫反應(yīng)（持續(xù)的高燒就是證明），然后期待這種系統(tǒng)性的免疫反應(yīng)能夠幫助殺死癌細胞。 那這么說，陳小平的研究，機制上靠譜？ 先等等。 我們先問一個假設(shè)性的問題： 在人類已經(jīng)發(fā)明了更加可靠、安全和有效的癌癥免疫藥物，能夠更加特異的激活針對癌細胞的免疫機能，在不引發(fā)過度強烈的人體炎癥反應(yīng)的前提下有效殺傷癌細胞的時候，如果讓你選擇，你還會主動放棄O藥和K藥，專門去給自己打一針劇毒細菌，用其實歷史更悠久、但是療效和副作用都難以控制的科利毒素來治病么？ 你會么？ 我猜你不會。 那如果，把科利毒素換成不光副作用難以控制，而且直到現(xiàn)在都還缺乏有價值的臨床療效信息（“五個有效兩個治好”的神話，我已經(jīng)討論過真實性了）的瘧原蟲，你的選擇是什么？ 這才是問題的關(guān)鍵。 陳小平關(guān)于瘧原蟲抗癌的小鼠模型研究，確有可能真實有效（盡管他們2011年的論文也有不少硬傷，我們下文提）。和科利毒素類似，瘧原蟲確實有可能恰好通過激發(fā)了某些患者體內(nèi)的某種特殊的免疫反應(yīng)，起到了治病的效果。 如果搞清楚這背后的機理加以利用，走出一條全新的對抗癌癥的道路也不是不可能。 而不是： 急吼吼地把這種生物學機制仍然幾乎是空白的研究推向臨床； 急吼吼地在臨床都還沒有得到什么有意義的信息的時候，就對著全國人民喊話“已經(jīng)有五個病人有效，兩個病人好像治好了”； 急吼吼地在這個階段借機放出臨床試驗負責人的聯(lián)系方式，讓沒有太多醫(yī)學知識儲備的老百姓盲目的去加入其中！ 這樣不對，那應(yīng)該怎么做？ 我們來做一個簡單的比較，看看真正的癌癥免疫療法是怎么一步步走到今天的吧。 看O藥的發(fā)明歷史，其中有幾個非常重要的節(jié)點（為了簡化討論，我省略了一些比較曲折地歷史變遷，請業(yè)內(nèi)專家見諒）： 十九世紀末，科利醫(yī)生發(fā)現(xiàn)細菌感染引起的高燒有時候能夠治療癌癥，但并不理解原因； 在二十世紀，伴隨著免疫學的研究，人類逐漸開始猜測，科利毒素的作用可能是激活人體免疫反應(yīng)殺傷癌細胞； 上個世紀九十年代，日本人本庶佑發(fā)現(xiàn)小鼠如果缺乏一個名為PD-1的蛋白質(zhì)，很容易患上自身免疫疾病。因此提示PD-1蛋白質(zhì)抑制了免疫系統(tǒng)的功能； 世紀之交，華人科學家陳列平發(fā)現(xiàn)一個名為PD-L1的蛋白質(zhì)也有類似功能，而且PD-L1在腫瘤組織高度富集，因此提示了一個可能性，就是癌癥細胞可能是通過PD-L1抑制了免疫系統(tǒng)的殺傷從而存活的； 世紀之交，本庶佑和合作者發(fā)現(xiàn)PD-1和PD-L1相互結(jié)合恰為一對。因此理論上說，如果能夠用一種藥物抑制PD-1或者PD-L1，都能起到重新喚醒免疫系統(tǒng)、殺傷癌細胞的作用； 又歷經(jīng)超過10年的開發(fā)之后，2014年，一種針對PD-1的單克隆抗體藥物Nivolumab上市，這就是鼎鼎大名的O藥。 不知道你看到區(qū)別沒有？ 在研究開始的時候，研究者們面對的其實都是一個簡單的、難以完全理解的現(xiàn)象——病原體引發(fā)的高燒可能能殺傷腫瘤。 但是從科利毒素到PD-1和PD-L1的發(fā)現(xiàn)，再到Nivolumab的開發(fā)和臨床試驗，人類用了一個多世紀時間，把一種復雜難解的、充滿不可控因素的原始毒素，變成了如今可以大規(guī)模生產(chǎn)和廣泛應(yīng)用的革命性藥物。 陳小平做的瘧原蟲抗癌的研究，從發(fā)表的數(shù)據(jù)來看，確實存在一種可能性，那就是瘧原蟲感染可能激活了人體的天然或者獲得性免疫系統(tǒng)，從而對癌細胞產(chǎn)生了一定的殺傷效果。但是這種可能性仍然需要非常審慎的處理。比如說，他們2011年的研究并沒有比較瘧原蟲感染的抗癌效果是不是就比簡單的發(fā)一場高燒更好（如果不是，那為什么要用會帶來嚴重副作用的瘧原蟲）；沒有比較各種毒性不同的瘧原蟲是不是同樣有效（如果確實是，那就沒有比較選用對人體傷害較大的類型）；沒有研究更多的肺癌動物模型、更沒有測試其他的癌癥模型（如果沒有，怎么可以隨便在人身上測試其他種類的癌癥）…… 在這些機制問題得到嚴肅探究之前，輕率地開展人體實驗不是一個合理的選擇。 而且，退一萬步說，即便這種可能性得到了嚴格證明，在科利毒素誕生100多年后的今天，在人類對抗癌癥的技術(shù)、人類理解生命現(xiàn)象的能力已經(jīng)鳥槍換炮的背景下，更應(yīng)該做的，是就像上面講述的O藥發(fā)明歷程一樣，去深入去挖掘這背后的機理，搞清楚瘧原蟲究竟激活了人體的什么免疫細胞、如何激活、哪部分激活是有意義的而哪部分激活是非特異性的而需要避免的、最終引導我們開發(fā)出有效、安全的新藥。 說的更直白點，就是一種模擬甚至加強瘧原蟲抗癌效果、同時規(guī)避瘧原蟲強烈副作用的藥物。 而不是去簡單粗暴的模仿100多年前的科利醫(yī)生，直接把毒素往人體注射。 屠呦呦先生找出了青蒿素，那么今天的瘧疾患者就不需要再去用成捆的青蒿泡水了——那個又麻煩又沒有多少有效成分，可能還有植物毒素中毒的可能。 瘧原蟲的研究，難道不是應(yīng)該也見賢思齊么？ 最后的話 這些討論文章在微博發(fā)出后，收獲的主要是批評和謾罵，這個自不多說，我盡我的責任而已。在這里我吸收了幾位業(yè)內(nèi)專家的意見加以修改再次發(fā)出。如果還有紕漏和錯誤，請大家?guī)臀抑赋觥?/p> 我的目的不是為了打倒誰，批判誰。 我的目的很簡單，希望對“瘧疾抗癌”歡欣鼓舞甚至躍躍欲試的人們，再多看看，多想想。 希望瘧疾抗癌的研究，如果真的有那么一點點希望，也可以有機會做的更好更確鑿，而不是拔苗助長，殺雞取卵。 而且，即便被罵得體無完膚，幾條該說的警告，還是得說出來才好。 堅決反對將一項非常早期的、遠未接近成功的研究加以包裝，輕率的推向公眾。就像我們已經(jīng)看到的，這會極大地誤導不具備太多醫(yī)學知識的老百姓，給他們虛假的希望，甚至是不切實際的幻想。 作為當事人，陳小平在公眾演講中貿(mào)然宣稱“五個有效兩個可能治好”，通過大眾媒體招募臨床試驗受試者，這是夸大宣傳和誤導最根本的推動力！我甚至查詢得知，早在十幾年前陳小平本人還在媒體宣揚過”瘧疾抗艾滋病“的故事（參見2001年健康報的報道“瘧疾療法抗艾滋”。當然沒有下文）。請問作為一個科學家，這種做法合適么？ 媒體在報道專業(yè)性比較強的新聞的時候，請做好事實核查！特別是中科院SELF論壇和中科院官微。作為具有巨大公信力的研究機構(gòu)代言人，在任何場合都不應(yīng)該為一項如此早期的，缺乏可信數(shù)據(jù)的研究背書站臺，甚至是幫助招募臨床試驗受試者。同時，我沒有看到任何一個主流媒體的報道，采訪了持反對意見的專業(yè)人士。 就生物學研究本身而言，陳小平團隊當然有權(quán)利和自由，就瘧原蟲抗癌的可能機制進行持續(xù)研究，找出他們背后可能的機理，助力藥物開發(fā)。但是根據(jù)上面的討論，很明顯，陳小平的研究團隊，需要有更專業(yè)的研究人員參與。從他演講中提到的信息來看，他們在流行病學、癌癥生物學、免疫學、臨床試驗設(shè)計、藥物開發(fā)等等方面的能力是有很大欠缺的。 最后，祝終有一天，天下無癌。 |
